İleri Yaş Tüp Bebek Tedavileri.Op.Dr.Erman Sever

Embriyoların Gelişiminin Erken Dönemde Durması

Soru: Yumurtalar döllendiği hâlde embriyolar sürekli erken dönemde gelişimini durduruyorsa hangi incelemeler yapılmalıdır? Bu durum yaşla mı, yoksa başka faktörlerle mi ilişkilidir?

Cevap: Tedaviye başlamadan önce yumurtalık rezervinin değerlendirilmesinde en önemli tetkiklerden biri Anti-Müllerian Hormon (AMH) düzeyidir. Hastadan yumurta toplanmasına rağmen embriyolar beşinci güne ulaşamıyorsa öncelikle mevcut AMH düşüklüğü değerlendirilir.

İkinci olarak sperm faktörü incelenir. Spermin sayısı ve hareketliliği değerlendirilir. Bu değerlerin normal olmasına rağmen embriyolar beşinci güne ulaşamıyorsa genetik bir problem olabileceği düşünülür. İlk aşamada anne ve baba adayından kromozom analizi istenir. Sonuçların normal olması hâlinde ileri genetik testlere başvurulabilir.

Bu testlerden biri, tüm ekzom dizilemesi olarak ifade edilen WES testidir. Bu incelemeyle kişinin genetik yapısı ayrıntılı biçimde değerlendirilebilir.

Soru: İleri genetik testler her hastanede yapılabilir mi?

Cevap: Bu testler genellikle üçüncü basamak hastanelerde, üniversite hastanelerinde ve genetik laboratuvarlarında yapılmaktadır. Gerekli numuneler alınarak genetik laboratuvarlarına gönderilebilir.

İncelemeler sonucunda anne ve baba adayında ortak taşıyıcılık veya genetik bir tanı belirlenirse, tek gen analiziyle birlikte tüp bebek tedavisi önerilebilir. Ayrıca Kıbrıs’ta uygulanabilen yumurta veya sperm donasyonu da değerlendirilebilecek seçenekler arasındadır.

İleri Yaşta Erkek Faktörünün Değerlendirilmesi

Soru: İleri yaş tedavilerinde erkek faktörü gözden kaçabiliyor mu? Sperm kalitesi embriyo gelişimini olumsuz etkileyebilir mi?

Cevap: Erkek faktörü embriyo gelişimini etkileyebilir. Ancak spermin değerlendirilmesi daha kolaydır. Spermiogram testiyle spermin sayısı, hareketliliği ve şekli incelenebilir.

Tüp bebek tedavisinde iyi bir embriyolog, mikroskop altında en uygun spermi seçerek döllenme işlemini gerçekleştirebilir. Bu nedenle sperm faktörü daha net biçimde değerlendirilebilir.

Sperm, yumurtadan farklı olarak yaklaşık 64 günde yeniden üretilebilen bir üreme hücresidir. Kadınlar ise dünyaya belirli bir yumurta rezerviyle gelir ve menopoza kadar bu rezervi kullanır.

Soru: Erkeklerde yaş ilerledikçe sperm kalitesi düşmez mi?

Cevap: Sperm kalitesi de yaşla birlikte düşebilir. Yaşın ilerlemesi, diyabet, hipertansiyon ve damar hastalıkları gibi sistemik sorunlar sperm kalitesini olumsuz etkileyebilir. Ancak spermdeki bu değişikliklerin değerlendirilmesi daha kolaydır.

Tedaviler Arasında Bekleme Süresi

Soru: İleri yaştaki hastalarda tedaviler arasında ne kadar beklenmelidir? Arka arkaya yumurta toplama işlemi yapılmasının sakıncası var mıdır?

Cevap: Yumurta toplama tedavileri arasında bir adet dönemi bırakılmasında fayda vardır. Düşük yumurta rezervi bulunan hastalarda genellikle uzun protokol uygulanır. Uzun protokol, yumurta toplama döneminden bir önceki adet döneminde başlayan bir tedavi şeklidir. Bu nedenle tedaviler arasında zaten yaklaşık bir aylık süre oluşur.

Yumurta toplama işleminin ardından, bir sonraki adet döneminde yeniden yumurta toplamak doğru bir yaklaşım değildir.

Soru: Tüp bebek tedavisi olumsuz sonuçlanan 42, 43 veya 44 yaşındaki bir hasta yeniden tedaviye başlamak için iki ay beklemeli midir?

Cevap: Tedaviler arasında mutlaka bir adet dönemi bırakılır. Hasta en az bir ay dinlendirilir.

Blastokist Oluşmasına Rağmen Gebelik Elde Edilememesi

Soru: Embriyolar blastokist aşamasına ulaştığı hâlde gebelik oluşmuyorsa ileri yaş grubunda hangi nedenler araştırılmalıdır?

Cevap: Bu durumun en sık karşılaşılan nedenlerinden biri kromozomal anomalilerdir. Bu nedenle 38 yaş ve üzerindeki hastalara 13, 18, 21, X ve Y kromozomlarının tarandığı beş renkli PGD çalışması önerilmektedir.

Beşinci gün sabahı embriyolardan örnek alınarak incelemeye gönderilir. Beş renkli PGD sonucu yaklaşık dört-beş saat içinde alınabildiği için tedavi takvimi aksamaz ve aynı gün öğle saatlerinde transfer gerçekleştirilebilir.

Kıbrıs’ta Tüp Bebek Tedavisinin Planlanması

Soru: Kıbrıs’ta tedavi olmak isteyen bir hasta hangi aşamalardan geçer?

Cevap: Öncelikle hastanın tedavi öyküsü telefonla alınır. Ardından üç temel tetkik istenir:

• AMH testi
• Rahim filmi, yani histerosalpingografi
• Spermiogram

Bu üç temel incelemeyle tedavi planlaması yapılabilir.

Tedavi genellikle adetin ikinci günü başlar. Hastadan adetin ikinci günü transvajinal ultrason yaptırması istenir. Bu incelemede yumurtalıklardaki foliküllerin ölçümleri değerlendirilir. Sekiz milimetrenin üzerinde folikül bulunmaması gerekir. Böyle bir folikül varsa kanda östradiol, yani E2 düzeyi ölçülür. E2 değerinin 50’nin üzerinde olmaması beklenir.

Bu koşullar sağlanıyorsa hastanın yumurtalık rezervine uygun tedavi protokolü hazırlanır ve reçetesi gönderilir. Hasta adetin ikinci günü, bulunduğu yerdeki doktorunun kontrolünde tedaviye başlar ve sonuçlarını kliniğe iletir.

Yumurtalık uyarıcı tedavi başladıktan sonra hasta ilaçlarını beş gün kullanır ve altıncı gün yeniden ultrason yaptırır. Bu kontrolde ilaçlara verilen yanıt değerlendirilir. Sonraki ultrasonun ne zaman yapılacağı hastaya bildirilir.

Genellikle üçüncü ultrason sonucuna göre hastanın Kıbrıs’a geliş tarihi belirlenir. Örneğin çatlatma iğnesi pazartesi akşamı Türkiye’de yapılmışsa hasta salı akşamı Kıbrıs’a gelir ve çarşamba sabahı yumurta toplama işlemine alınır.

Yumurta toplama işleminin yapıldığı gün eşten sperm alınır. Döllenme gerçekleştirilir ve oluşan embriyoların beşinci güne ulaşması beklenir. Beşinci güne ulaşan embriyo, transfere hazır embriyo olarak değerlendirilir.

Kıbrıs’ta Kalış Süresi

Soru: Tedavi için Kıbrıs’ta ne kadar süre kalınması gerekir?

Cevap: İşleri yoğun olan hastalar için daha kısa süreli programlar uygulanabilir. Örneğin hasta salı akşamı Kıbrıs’a gelir ve çarşamba sabahı yumurta toplama işlemi yapılır. İşlemden sonra ülkesine dönebilir. Embriyolar beşinci güne ulaştığında pazartesi sabahı yeniden gelerek transferini yaptırabilir ve aynı gün evine dönebilir. Böylece Kıbrıs’ta iki ayrı gün kalması yeterli olabilir.

Yumurta donasyonu tedavisinde hastanın eşi uygun olduğu herhangi bir zamanda gelerek sperm örneği bırakabilir. Sperm dondurulabilir ve daha sonra çözülerek kullanılabilir. Bu işlemin sperm üzerinde olumsuz bir etkisi olmadığı belirtildi. Embriyolar önceden oluşturulduğunda hasta yalnızca transfer işlemi için gelir ve bir gün sonra dönebilir.

Zamanı uygun olan hastaların ise tedavinin son bir haftasını Kıbrıs’ta geçirmeleri ve takiplerinin klinikte yapılması önerilir. Genel uygulamada bir haftalık süre yeterlidir. Uzun süre kalmak istemeyen veya iş yoğunluğu bulunan hastalar için birer günlük gelişler de planlanabilir.

Kliniğin ana cadde üzerinde bulunduğu, yakınında farklı konaklama seçeneklerinin ve otellerin yer aldığı belirtildi.

Yaşla Birlikte Yumurtada Meydana Gelen Değişiklikler

Soru: Yaş ilerledikçe yumurtanın genetik yapısı dışında başka özellikleri de bozulur mu?

Cevap: Yaşlanmayla birlikte ortaya çıkan en önemli sorunlardan biri yumurta sayısının azalmasıdır. Bunun dışında en belirgin problem genetik yaşlanmadır.

Genetik yaşlanma, döllenme ihtimalini olumsuz etkiler. Döllenen yumurtanın, yani embriyonun beşinci güne ulaşma ihtimalini azaltır. Beşinci güne ulaşan embriyonun rahme tutunma olasılığını düşürür. Rahme tutunan embriyoda ise düşük ihtimalini artırır. Dolayısıyla genetik problemler tedavinin her aşamasını olumsuz etkileyebilir.

Yumurta hücresi sperm gibi sürekli yeniden üretilmez. Kadının anne karnındayken oluşan yumurtaları yıllar boyunca yumurtalıklarda kalır. Zaman içerisinde diğer vücut hücrelerinde olduğu gibi DNA kırılmaları ve genetik materyalde bozulmalar meydana gelebilir.

Rahim Perdesi, Yapışıklık ve Başarısız Tedaviler

Soru: Rahim perdesi nedeniyle iki histeroskopi ve bir laparoskopi geçiren, buna rağmen rahim içi yapışıklığı devam eden ve önceki tüp bebek denemelerinde sağlıklı embriyo elde edilemeyen 44 yaşındaki bir hastada nasıl bir değerlendirme yapılmalıdır?

Cevap: Rahim perdesi cerrahisi genellikle zor bir işlem değildir ve histeroskopiyle açılabilir. Ancak rahim içinde yapışıklık oluşması farklı bir durumdur. Hastanın son histeroskopi işlemine ait görüntülerinin incelenmesi, sorunun yapışıklığa bağlı olup olmadığını değerlendirmek açısından önemlidir.

Hastanın önceki tüp bebek tedavilerinin ayrıntıları da değerlendirilmelidir. Özellikle son denemelerde kaç yumurta toplandığı ve kaç embriyonun beşinci güne ulaşabildiği öğrenilmelidir. Her tedavi, hastanın sonraki sürecinin planlanmasına katkı sağlayan bir değerlendirme niteliğindedir.

Bu hasta için yumurta donasyonu da seçeneklerden biri olarak değerlendirilebilir.

Tandem Tedavi

Soru: Tandem tedavi nedir?

Cevap: Tandem siklus, hastanın kendi yumurtalıkları uyarılırken aynı zamanda donörün de eş zamanlı olarak tedaviye alındığı bir yöntemdir. Hem hastadan hem de donörden yumurta toplanır.

Hastanın kendi yumurtalarından oluşan embriyolar değerlendirilir. Örneğin hastanın bir iyi kaliteli, bir de daha düşük kaliteli embriyosu oluşmuşsa bu iki embriyonun transfer edilmesi düşünülebilir. Transferdeki başarı şansını artırmak amacıyla bunlara bir donör embriyosu da eklenebilir.

Transfer edilecek embriyoların seçimi; embriyo kalitesine ve rahim duvarının durumuna göre hasta ile birlikte kararlaştırılır.

Genetik İncelemesi Normal Bulunan Embriyonun Tutunmaması

Soru: İleri yaşta genetik incelemesi normal bulunan embriyolar tutunmuyorsa sorun yine embriyo kaynaklı olabilir mi?

Cevap: Embriyoya PGD veya NGS yapılmış olsa bile kesin olarak “genetik açıdan tamamen sağlıklı embriyo” ifadesini kullanmak mümkün değildir. PGD ile 13, 18, 21, X ve Y kromozomları taranır. Böylece Patau, Edwards, Down, Turner ve Klinefelter sendromları gibi sık görülen beş kromozomal anomali incelenir.

NGS uygulandığında ise 46 kromozom sayısal ve yapısal açıdan taranır. Ancak insan DNA’sında binlerce aktif gen bulunmaktadır. Mevcut bilimsel ve teknolojik koşullarda bir embriyodaki bütün genlerin incelenmesi mümkün değildir.

Eldeki mevcut testler yapıldıktan sonra sağlıklı olduğu değerlendirilen bir embriyo transfer edilmiş ve gebelik elde edilememişse henüz belirlenemeyen genetik sorunların bulunabileceği düşünülebilir.

Bununla birlikte embriyoda sorun aramadan önce rahim duvarının sağlıklı olduğundan emin olunmalıdır. Rahim filmi çekilmeli, rahim duvarının kalınlığı ayrıntılı bir ultrasonografiyle ölçülmeli ve hastanın hormon düzeyleri değerlendirilmelidir. İyi bir transfer hazırlığı yapıldıktan sonra embriyoya ilişkin nedenler araştırılmalıdır.

Spermin sayısı, hareketliliği, şekli ve kalitesi de değerlendirmede önem taşır. Hastaya beş renkli PGD veya NGS sonucunda “genetik olarak sağlıklı embriyo transfer edildiği” söylenmiş olabilir. Ancak bütün genomun incelenmesi mümkün olmadığı için genetik açıdan hâlen birçok bilinmeyen bulunmaktadır.

Kromozomal Problem ve Tekrarlayan Düşükler

Soru: Otuz yedi yaşında, üç tüp bebek gebeliği düşükle sonuçlanan ve kromozomal problemi bulunan bir hastanın çocuk sahibi olma şansı yüksek midir?

Cevap: Öncelikle belirlenen genetik anomalilerin ne olduğunun bilinmesi gerekir. Genetik inceleme sonuçları değerlendirilmelidir. Otuz yedi yaş çok ileri bir yaş değildir. Yumurta rezervi de iyi durumdaysa sonuç alınabileceği düşünülebilir.

Önceki tedavilerde yumurta veya kromozom bozukluğu görülmüş olması, sonraki tedavide de mutlaka aynı durumun yaşanacağı anlamına gelmez. Hastaya özel değerlendirme yapılabilmesi için genetik testlerin ve diğer tahlillerin incelenmesi gerekir.

Altıncı Gün 5AB Embriyonun Tutunma Olasılığı

Soru: Yirmi dokuz yaşındaki bir hastada altıncı gün 5AB kalitesindeki embriyonun tutunma olasılığı nedir?

Cevap: Öncelikle embriyonun neden altıncı güne bırakıldığının değerlendirilmesi gerekir. Embriyonun morfolojik derecesi, tutunma başarısını etkileyen tek faktör değildir.

Hastadan kaç yumurta toplandığı, yumurtaların kaçının döllendiği, kaç embriyonun beşinci güne ulaştığı, rahim duvarının durumu ve hastanın yaşı birlikte değerlendirilmelidir. Belirtilen embriyo morfolojik açıdan çok iyi görünmektedir. Ancak altıncı güne bırakılmış olması bir soru işaretidir. Bu durum, embriyonun beşinci günde yeterince iyi kalitede görülmemiş olabileceğini düşündürür.

Soru: Embriyonun altıncı güne bırakılması, beşinci gündeki gelişiminin yeterli görülmemesinden mi kaynaklanır?

Cevap: Normal koşullarda embriyonun transfer günü beşinci gündür. Beşinci gün embriyosu, beş gün progesteron kullanmış endometriyuma transfer edilir.

Döllenmenin gerçekleştiği gün sıfırıncı gün olarak kabul edilir. Örneğin döllenme pazartesi günü gerçekleştirilmişse beşinci gün embriyosu cumartesi günü oluşur.

Embriyonun altıncı güne bırakılması, beşinci gündeki gelişiminin yeterli görülmemesi ve gelişimini sürdürüp sürdürmediğinin izlenmesiyle ilişkili olabilir.

Yedinci Gün Embriyoları

Soru: Yedinci güne kadar takip edilen embriyolar da yavaş gelişen embriyolar mıdır?

Cevap: Embriyonun yedinci güne kadar gelişiminin izlenmesi, embriyonun çok iyi durumda olmadığını gösterir. Embriyoya gelişimini sürdürüp sürdürmediğinin görülmesi için şans tanınmaktadır.

Bununla birlikte döllenme saatinin de değerlendirilmesi gerekir. ICSI işlemi öğleden sonra yapılmışsa embriyonun gelişimi altıncı güne kayabilir. İşlem sabah yapılmışsa beşinci gün değerlendirmesi daha net olabilir. Bu nedenle değerlendirme bir miktar esnek tutulabilir ve embriyo biraz daha bekletilebilir.

Altıncı güne ulaşılması tek başına çok büyük bir problem olarak değerlendirilmez ancak dikkate alınması gereken bir soru işaretidir.

Yumurta Donasyonunda Başarı Oranı

Soru: Yumurta donasyonu tedavisinde başarı oranı nedir?

Cevap: Koşullar uygun olduğunda, rahim filmi normal bulunduğunda, sperm değerleri iyi olduğunda ve ultrasonografide rahim duvarına ilişkin bir sorun görülmediğinde kliniğin yumurta donasyonundaki başarı oranı ilk denemede yaklaşık yüzde 80–85’tir. Bu oran, her beş hastadan yaklaşık dördünün gebelik elde etmesi anlamına gelmektedir.

Bu başarının nedenlerinden biri bağışçıların titizlikle seçilmesidir. Belirli bir değerlendirme ve eleme sürecinden geçen bağışçılar kullanılmaktadır. Bağışçıların yumurtalarının döllenme potansiyeli ve gebelik başarısı bilinmektedir. Laboratuvar koşulları da başarı açısından önem taşımaktadır.

Soru: Başarı oranı neden yüzde 90, yüzde 95 veya yüzde 100 değildir?

Cevap: Başarısızlığa yol açan tek bir nedenden söz etmek mümkün değildir. Sperm faktörü ve rahim duvarının durumu sonucu etkileyebilir.

Rahim filminde minimal hidrosalpinks görülebilir. Cerrahi gerektirecek kadar büyük olmadığı düşünülen bir hidrosalpinks bile tedavi sonucunu olumsuz etkileyebilir.

Tüp bebek tedavisinde yüzde 100 başarı mümkün değildir. Bütün hastaların gebelik elde ettiği dönemler yaşanabilse de daha sonra olumsuz sonuçlar da görülebilir. Başarıyı etkileyen birden fazla faktör bulunmaktadır.

Tetkiklerin Türkiye’de Tamamlanması

Soru: Kıbrıs’a tedavi için gelmeden önce bütün tahlillerin Türkiye’de yaptırılması mümkün müdür?

Cevap: Hastaların Kıbrıs’a gelmeden önce gerekli tetkiklerini Türkiye’de tamamlaması kliniğin rutin uygulamasıdır. Türkiye’den gelen hastalar bütün tetkikleri yapılmış ve dosyaları tamamlanmış şekilde kliniğe gelebilir.

Türkiye’de testlere ve tıbbi hizmetlere ulaşım hızlıdır. Özel veya devlet sağlık kuruluşlarında farklı şehirlerde gerekli incelemeler yaptırılabilir.

İngiltere ve Almanya gibi ülkelerden gelen hastalar ise tetkiklere erişimde yaşanan güçlükler nedeniyle bütün tedavi sürecini Kıbrıs’ta geçirmek zorunda kalabilir. Bu durumda işlemlerin tamamlanabilmesi için yaklaşık üç hafta Kıbrıs’ta kalmaları gerekebilir.

Kırk Altı Yaşında Döllenme Elde Edilememesi

Soru: Kırk altı yaşında yapılan tüp bebek tedavisinde döllenme gerçekleşmediyse gebelik için başka bir şans bulunabilir mi?

Cevap: Bu durumda yumurta donasyonu mantıklı bir tedavi seçeneğidir. Hasta kendi yumurtasıyla yeniden denemek isterse sitoplazma transferi önerilebilir. Sitoplazma transferi, tandem tedavi kapsamında da değerlendirilebilir.

Bununla birlikte hastanın maddi ve manevi açıdan daha fazla yıpranmaması için yumurta donasyonunu ana tedavi seçeneği olarak kabul etmesi ve bu yöntemle gebelik elde etmeye çalışması önerilmektedir.

Çok Düşük AMH Düzeyinde Tedavi Seçenekleri

Soru: Kırk altı yaşında ve AMH değeri 0,02 olan, yumurta donasyonu istemeyen bir hastaya nasıl bir tedavi önerilebilir?

Cevap: Bu hastaya sitoplazma transferi uygulanabilir. Ancak bu düzeyde düşük bir AMH değeri perimenopoz dönemini gösterir. Yumurtalık rezervi bitme aşamasındadır.

Kırk beş yaş ve sonrası menopozun beklendiği bir dönemdir. Bu nedenle 45 yaşından sonra ortaya çıkan durum erken menopoz olarak değerlendirilmez.

Sitoplazma transferi uygulansa bile gebelik olasılığı yüzde 10’un altında kalır. Bu hasta özelinde başarı olasılığının yaklaşık yüzde 4–5 düzeyinde olabileceği belirtildi. Bu nedenle yumurta donasyonu seçeneği yeniden değerlendirilmelidir.

Yumurta Donasyonu Tedavisinin Uygulanması

Soru: Yumurta donasyonu tedavisi nasıl uygulanır?

Cevap: Hastanın boyu, kilosu, saç rengi, ten rengi, göz rengi ve kan grubu uyumu dikkate alınarak genç yaşta, üreme potansiyeli bilinen bir bağışçı seçilir. Bağışçının genetik geçişli bir hastalığının ve ailesinde bilinen bir anormallik öyküsünün bulunmaması gerekir. Seçim sırasında hastanın talepleri de dikkate alınabilir.

Bağışçıdan yumurtalar toplandıktan sonra hastanın eşinden alınan spermlerle döllenme gerçekleştirilir. Oluşturulan embriyolar beşinci güne kadar takip edilir.

Bu süreçte hasta tüp bebek iğnelerini kullanmaz; yumurta toplama, anestezi veya başka bir girişimsel işleme maruz kalmaz. Ayrıca yumurtalık uyarıcı ilaçların maliyetini üstlenmez.

Beşinci güne ulaşan embriyo hastanın rahmine transfer edilir. Transfer edilen embriyo, yaklaşık yüz hücreli mikroskobik bir yapıdır. Rahme tutunduktan sonra gebelik süreci boyunca gelişimini sürdürür.

Epigenetik Etkileşim

Soru: Yumurta donasyonu tedavisinde gebeliği taşıyan anne ile embriyo arasında bir etkileşim oluşur mu?

Cevap: Embriyo gebelik sürecinde annenin kanındaki biyokimyasal maddelerden, sitokinlerden ve mRNA’lardan etkilenerek gelişir. Bu durum epigenetik etkileşim olarak adlandırılır. Bu etkinin yaklaşık yüzde 25–30 civarında olduğu belirtilmektedir.

Embriyonun genetik yapısının yarısı babadan, diğer yarısı bağışçıdan gelir. Ancak yaklaşık yüz hücreli mikroskobik embriyonun gebelik boyunca gelişimi, annenin kanındaki biyokimyasal maddelerden etkilenir. Bu nedenle gebeliği taşıyan anne ile embriyo arasında epigenetik bir etkileşim bulunmaktadır.

Yumurta donasyonu tedavisiyle gebelik elde eden hastaların daha sonra kardeş tedavisi için yeniden kliniğe başvurdukları da belirtildi.