NE ZAMAN TÜP BEBEK TEDAVİSİNE BAŞLANMALI?  Prof. Dr.Gökalp Öner

İnfertilite tedavisinde her çift için doğrudan tüp bebek uygulamasına geçilmesi gerekmeyebilir. Prof. Dr. Gökalp Öner, bazı çiftlerde küçük gibi görünen bir sorunun giderilmesinin ardından doğal gebelik oluşabildiğini ve tüp bebek tedavisine ihtiyaç kalmayabildiğini belirtti. Bu nedenle kadın ve erkeğin birlikte değerlendirilmesi, tedaviye başlamadan önce en önemli aşamadır.

İlk Değerlendirmede Bakılması Gereken Üç Temel Kriter

Çiftlerin ilk muayenesinde üç temel konu değerlendirilir:

1. Rahim filmi ve tüplerin durumu

Rahim filmi dikkatli biçimde incelenmelidir. Tüplerde sıvı birikimi bulunup bulunmadığı, tüplerin açık olup olmadığı ve rahim içinde şekil bozukluğu olup olmadığı değerlendirilmelidir.

2. Sperm analizi

Sperm analizinde ileri hareketli ve dölleme kapasitesine sahip toplam sperm sayısı önemlidir. Bu değer, toplam progresif motil sperm sayısı olarak ifade edilir.

3. Yumurtalık rezervi

Kadının yumurta sayısı, yumurtalık rezervi ve gerektiğinde AMH değeri değerlendirilmelidir. Bu üç temel incelemenin sonucuna göre uygulanacak tedavi yöntemi belirlenir.

Tüpler Kapalıysa Tüp Bebek Tedavisi

Kadının tüpleri kapalıysa tüp açma ameliyatları artık çok sık tercih edilmemektedir. Kapalı bölümün kesilerek tüpün yeniden birleştirilmesi, tüpün fonksiyonunu bozabilmektedir. Ayrıca ameliyat edilen tüpün yeniden kapanma ve dış gebeliğe neden olma riski bulunmaktadır.

Bu nedenle her iki tüpü kapalı olan kadınlarda temel tedavi yöntemi tüp bebektir.

Sperm Değerlerine Göre Tedavi Seçimi

Tedavi yöntemi belirlenirken ileri hareketli sperm sayısı dikkate alınır.

• İleri hareketli sperm sayısı 10 milyonun üzerindeyse doğal gebelik takibi veya yumurtlama tedavisi uygulanabilir.
• İleri hareketli sperm sayısı 5–10 milyon arasındaysa aşılama düşünülebilir.
• İleri hareketli sperm sayısı 5 milyonun altındaysa tüp bebek tedavisine geçilir.

İleri hareketli sperm sayısının düşük olması, doğal gebeliğin kesinlikle gerçekleşmeyeceği anlamına gelmez. Bir hareketli spermin yumurtaya ulaşarak onu döllemesiyle doğal gebelik oluşabilir. Ancak tedavi yöntemi seçilirken bilimsel olarak belirlenen sperm değerleri dikkate alınır.

Sperm sayısının çok ciddi derecede düşük olduğu ve sperm yapısında bozukluk bulunduğu durumlarda genetik tanılı tüp bebek tedavisi değerlendirilebilir. Genetik açıdan daha sağlıklı spermin seçilmesi amacıyla mikroçip yöntemi, dölleme kapasitesinin düşük olduğu durumlarda ise piezo yöntemi kullanılabilir. Bu nedenle tüp bebek tedavisinin kendi içindeki yöntemleri belirlenirken sperm değerlerinin ayrıntılı biçimde incelenmesi gerekir.

Polikistik Over Sendromunda Tedavi Yaklaşımı

AMH değerinin 3,5’in üzerinde olması, kadının yumurta sayısının fazla olduğunu gösterebilir. Çok sayıda yumurtası bulunan kadınlarda polikistik over sendromu görülebilir.

Polikistik over sendromu bulunan kadınlarda öncelikle yumurtlama tedavisi uygulanır. Üç veya dört yumurtlama tedavisine rağmen gebelik elde edilemezse aynı tedavide ısrar etmek yerine tüp bebeğe geçilir.

Normal şartlarda tedavi yöntemleri basitten zora doğru ilerler:

1. Yumurtlama tedavisi
2. Aşılama
3. Tüp bebek

Ancak polikistik over sendromu bulunan kadınlarda aşılama tedavisinin yeri sınırlıdır. Bunun iki temel nedeni bulunmaktadır.

Birincisi, eşin sperm sayısı yeterliyse yumurtlama sağlandıktan sonra aşılama yapılmasının ek bir katkısı olmayabilir.

İkincisi, aşılama için verilen iğnelerle birden fazla yumurta büyüdüğünde yumurtalıkların aşırı uyarılması sendromu gelişebilir. Böyle bir durumda tedavinin iptal edilmesi veya tüp bebeğe çevrilmesi gerekebilir.

Bu nedenle düzenli adet görmeyen ve polikistik over sendromu bulunan kadınlarda ilk olarak yumurtlama tedavisi uygulanır. Yumurtlama tedavisinden sonuç alınamadığında bir sonraki basamak olarak tüp bebeğe geçilir.

Endometriozis ve Çikolata Kistlerinde Tedavi

Ultrason değerlendirmesinde çikolata kisti veya endometrioma görülmesi, ileri evre endometriozis hastalığını gösterebilir. Bu hasta grubunda ilk tedavi seçeneği aşılama olabilir. Aşılama iki veya üç kez uygulanabilir. Gebelik elde edilemezse bir sonraki basamakta tüp bebek tedavisine geçilir.

Çikolata kisti bulunan ve düzenli yumurtlayan bir kadına ayrıca yumurtlama tedavisi uygulanmaz. Çikolata kisti odakları yumurta kalitesini ve yumurtlamayı olumsuz etkileyebilir. Tüpler çevresinde oluşan yapışıklıklar da spermin yumurtaya ulaşmasını zorlaştırabilir.

Aşılama sırasında spermler bir kateter yardımıyla rahim içine bırakıldığı için spermin yumurtaya doğru ilerlemesi kolaylaştırılır.

Soru: Endometriozis tüplerin kapanmasına neden olabilir mi?

Cevap: Endometriozis tüpler çevresinde yapışıklıklara ve tüplerin kapanmasına neden olabilir. Tüpler kapalıysa aşılama yapılmaz ve tüp bebek tedavisi önerilir. Tüpler açıksa aşılama ilk basamak tedavi olarak uygulanabilir.

Soru: Çikolata kisti bulunan herkese doğrudan tüp bebek yapılır mı?

Cevap: Hayır. Öncelikle tüplerin açık olup olmadığına ve yumurtalık rezervine bakılır. Tüpler açıksa ve yumurtalık rezervi yeterliyse aşılama uygulanabilir. AMH düşükse ve yumurtalık rezervi azalmışsa tüp bebek tedavisi önerilir.

Açıklanamayan İnfertilitede Tedavi

Kadının yumurtlaması normal, tüpleri açık ve eşinin sperm değerleri yeterli olduğu hâlde gebelik oluşmuyorsa açıklanamayan infertiliteden söz edilir.

Bu çiftlerde ilk tedavi yöntemi aşılama olabilir. Aşılama sayesinde yumurtlama zamanı belirlenir. Yumurtayı olgunlaştıran ve çatlatan iğnenin ardından belirlenen saatte aşılama yapılır. En kaliteli spermler hazırlanarak yumurtaya doğru yönlendirilir.

Aşılama tedavilerinden sonuç alınamazsa bir sonraki basamakta tüp bebeğe geçilir.

Düşük AMH ve Azalmış Yumurtalık Rezervi

AMH değerinin 1,5’in altına düşmesi yumurtalık rezervinin azaldığını, 0,5’in altına düşmesi ise rezervin çok ciddi derecede azaldığını gösterir.

Soru: AMH düşüklüğü doğal gebeliğe engel midir?

Cevap: Hayır. AMH düşüklüğü doğal gebeliğe engel değildir. Kadının yumurtlaması devam ediyorsa, tüpleri açıksa ve sperm değerleri normalse doğal gebelik oluşabilir. Ancak yumurta sayısının daha fazla azalmaması için zaman kaybedilmemelidir.

Yumurtalık rezervi azalmış bekâr kadınlara yumurta dondurma, evli çiftlere ise embriyo dondurma önerilir. Çünkü elde edilen her yumurta döllenmez ve döllenen her yumurta gebelik oluşturabilecek bir embriyoya dönüşmez.

Örneğin 10 yumurta elde edilen bir kadında yumurtaların yaklaşık yüzde 70’i döllenebilir ve yaklaşık yedi embriyo oluşabilir. Bu embriyoların beşinci güne ulaşma oranı değerlendirildiğinde yaklaşık iki embriyo elde edilebilir.

Bekâr kadınlarda bir çocuk için yaklaşık 10 yumurtanın, evli çiftlerde ise yaklaşık beş embriyonun dondurulması tavsiye edilmektedir.

Yumurta veya embriyolar dondurulduktan sonra kadın doğal gebeliği istediği kadar deneyebilir. Yumurtalık rezervi daha sonra çok azalsa veya kadın menopoza girse bile rahim hazırlanarak daha önce dondurulan embriyolar transfer edilebilir. Menopoz, yumurtaların azalması veya tükenmesidir; rahim menopoza girmez.

Bu nedenle azalmış yumurtalık rezervi, tüp bebek tedavisine geçiş nedenlerinden biri olarak değerlendirilmelidir.

Genetik Nedenlerle Tüp Bebek Tedavisi

Akraba evliliği bulunan, ailesinde genetik hastalık öyküsü olan, üçten fazla düşük yaşayan veya daha önce genetik açıdan sağlıksız bir gebelik geçiren çiftlerde genetik tanılı tüp bebek tedavisi uygulanabilir.

Düşük materyalinin genetik incelemesinde bozukluk bulunması veya daha önce genetik hastalığı bulunan bir bebeğin dünyaya gelmesi de tüp bebek tedavisi nedenleri arasındadır.

Bu çiftler doğal yolla gebe kalabilseler bile gebelik sağlıklı biçimde devam etmeyebilir. Tüp bebek tedavisiyle oluşturulan embriyolar genetik olarak incelenir ve sağlıklı olduğu belirlenen embriyo anne rahmine transfer edilir.

Soru: Tekrarlayan düşüklerde neden tüp bebek yapılır?

Cevap: Tekrarlayan düşüklerin genetik bir nedene bağlı olduğu belirlenirse embriyoların genetik yapısını incelemek için tüp bebek tedavisi uygulanır. Amaç, genetik olarak sağlıklı embriyonun belirlenerek anne rahmine transfer edilmesidir.

Polikistik Overde Yumurta Kalitesi

Polikistik over sendromu bulunan kadınların yumurta sayısı fazla olsa da yumurta kalitesi her zaman iyi olmayabilir. Yumurta kalitesindeki sorun bazen ancak yumurtalar toplandıktan sonra anlaşılabilir. Bazı hastalarda ise embriyo oluşumu sırasında problemler yaşanabilir.

Soru: Çok sayıda yumurta bulunması çok sayıda kaliteli embriyo oluşacağı anlamına gelir mi?

Cevap: Hayır. Yumurta sayısının fazla olması, mutlaka çok sayıda kaliteli embriyo elde edileceği anlamına gelmez. Tüp bebek uygulandığında yumurta kalitesindeki ve embriyo gelişimindeki sorunlar daha net görülebilir.

Polikistik over sendromu bulunan kadınlarda tüp bebek öncesinde kilo verilmesi önerilir. Kadının mevcut kilosunun yüzde 10’undan fazlasını vermesi yumurta kalitesini beş kata kadar artırabilir.

Bu hastalarda metformin olarak bilinen insülin direnci ilacı kullanılabilir. Ayrıca D vitamini, folik asit ve B12 eksiklikleri tamamlanır. Yumurta kalitesini artırmak amacıyla balık yağı da önerilebilir.

Beslenme, kilo verme ve yaşam tarzı değişikliklerine rağmen yumurta kalitesi istenen düzeye gelmeyebilir. Böyle durumlarda yumurtalık düzeyinde genetik sorunlar bulunabilir.

Son seçenekler arasında PRP ve egzozom uygulamaları yer alabilir. Bu uygulamalardan sonuç alan hastalar olduğu gibi sonuç alamayan hastalar da bulunmaktadır.

Polikistik over sendromunda yumurta sayısı fazla olduğu için tedavide sabırlı ve ısrarcı olunması gerekir. Tekrarlanan tüp bebek uygulamalarında kaliteli embriyo elde edilebilir ve gebelik oluşabilir.

Arka Arkaya Tüp Bebek Uygulamaları

İlk yumurta toplama işleminde uzun süredir yumurtalıklarda bulunan yumurtalar toplanabilir ve bu yumurtaların bir bölümü kalitesiz olabilir. Yumurtalar toplandıktan ve yumurtalıklar bir süre dinlendirildikten sonra yapılan sonraki uygulamada daha iyi yumurtalar elde edilebilir.

Soru: Sonraki toplama işleminde daha yeni yumurtalar mı gelir?

Cevap: İlk toplama işleminden sonra yapılan uygulamalarda elde edilen yumurtaların kalitesi bir miktar artabilir. Arkadan gelen yumurtalar daha iyi gelişebilir.

Soru: Tüp bebek tedavilerine uzun süre ara vermeden devam edilebilir mi?

Cevap: Arka arkaya yapılan tüp bebek uygulamalarında embriyo kalitesinin artabildiği ve embriyoların genetik açıdan daha sağlıklı gelme ihtimalinin yükseldiği gösterilmiştir. Bu nedenle ilk veya ikinci denemede gebelik oluşmadığında sabırlı olmak ve tedaviye devam etmek gerekir. Bazı çiftlerde gebelik üçüncü denemede elde edilebilir.

Tedavi Sürecinde Eş Desteği

Tüp bebek tedavisinde eşlerin yaklaşımı büyük önem taşır. Kadının sürekli olarak “Zamanımız kalmadı”, “Neden gebe kalmıyorsun?” veya “Bu neden bizim başımıza geldi?” gibi sorularla karşılaşması kaygısını artırabilir.

Eşin sakin olması, kadına güven vermesi ve tedavi sürecinde yanında olduğunu hissettirmesi gerekir. Her iki eş de elinden geleni yaptığını kabul etmeli ve başarısız bir denemeyi tedavinin sonu olarak görmemelidir.

İlk denemede gebelik oluşmadığında ikinci, ikinci denemede oluşmadığında üçüncü denemeye umutla devam edilebilmelidir. Çiftler zaten bir aile olduklarını ve çocuk sahibi olma isteğinin mevcut mutluluklarına yeni bir mutluluk katacağını unutmamalıdır.

Psikolojik Destek ve Siyah Nokta Çalışması

Çift terapilerinde uygulanan çalışmalardan birinde kâğıdın ortasına siyah bir nokta konulur ve çiftlerden bu noktanın çevresini resimlerle doldurmaları istenir. Resim tamamlandığında siyah noktanın çevresinde hayatın diğer güzelliklerinin bulunduğu görülür.

Siyah nokta çocuk sahibi olamama sorununu temsil eder. Çift yalnızca bu noktaya odaklandığında hayatındaki diğer güzellikleri göremez. Oysa çift olmak, birlikte üretmek ve mevcut mutlulukları fark etmek tedavi sürecinin daha sağlıklı geçirilmesine yardımcı olur.

İnfertilite, çiftin bütün hayatı değildir. “Bu benim son şansım” veya “Her şey bitti” düşünceleri kaygıyı artırır. Çiftin yaşadığı stresin paylaşılması ve özellikle eş tarafından anlayışla karşılanması önemlidir.

Rahim ve Stres İlişkisi

Rahim, kadının yaşadığı duygulardan ve stres hormonlarından etkilenen bir organdır. Stres sırasında kasılabilir; stres azaldığında ise gevşeyerek rahatlayabilir. Bu nedenle kadının tedavi sürecinde kendisini sürekli baskı altında hissetmemesi gerekir.

Soru: Rahimle konuşmak ve ona embriyoyu kabul etmesini söylemek yeterli olur mu?

Cevap: Hayır. Kişinin arka planda çözemediği çok sayıda stresi varsa yalnızca konuşması yeterli olmaz. Rahmin rahatlaması, kadının yaşadığı stresin azalmasıyla mümkündür. Bu süreçte en önemli desteklerden biri eşin anlayışlı yaklaşımıdır.

Tedavi Sürecinde Anlayış ve Eş Desteği

Prof. Dr. Gökalp Öner, tüp bebek tedavisinde eşler arasındaki anlayışın ve duygusal birlikteliğin önemini vurguladı. Yumurta rezervi çok düşük ve AMH değeri 0,1–0,3 seviyelerinde olan kadınlarda bile gebelik elde edilebildiğini; bu süreçte erkeğin eşine gösterdiği anlayış ve desteğin önemli olduğunu belirtti.

Kadının eşini gerçek anlamda yanında ve destekçisi olarak görmesi tedavi sürecini daha rahat geçirmesine yardımcı olur. Eşler birbirini çocuk sahibi olmaya ikna etmeye çalışmamalı ve çocuk isteğini evlilik içinde bir sorun hâline getirmemelidir.

Çocuk sahibi olamama, hayatın içindeki siyah bir nokta olarak görülebilir. Ancak çiftler birbirlerine destek olarak bu noktayı güzelleştirebilir. Birlikte oluşturulan büyük resimde siyah nokta zamanla görünmez hâle gelebilir.

Rahim İçindeki Polip ve Miyomlar

Rahim filmi ve ultrason değerlendirmesinde rahim içinde bebeğin tutunmasına engel olabilecek miyom veya polip bulunup bulunmadığı incelenmelidir.

Rahim içinde polip veya miyom bulunması tek başına tüp bebek tedavisi yapılmasını gerektirmez. Bebeğin tutunmasına engel olabilecek bir oluşum varsa öncelikle histeroskopi yöntemiyle temizlenmesi önerilir.

Rahim içindeki oluşum temizlendikten sonra bazı çiftlerde vitamin tedavisi ve doğal takiple kendiliğinden gebelik elde edilebilir.

Soru: Rahim içinde polip veya miyom görülürse doğrudan tüp bebek mi yapılır?

Cevap: Hayır. Rahim içinde bebeğin tutunmasına engel olan polip veya miyom varsa öncelikle histeroskopiyle temizlenir. Polip veya miyom bulunması tek başına tüp bebek tedavisi nedeni değildir.

Tekrarlayan Gebelik Kayıpları

İki veya üçten fazla tekrarlayan gebelik kaybı bulunan kadınlarda düşüklerin nedeni araştırılmalıdır. Yapılan incelemelerde belirgin bir neden bulunamazsa ve düşük materyalinin genetik incelemesinde bozukluk tespit edilmişse genetik tanılı tüp bebek tedavisi önerilebilir.

Embriyonun genetik yapısını olumsuz etkileyen iki önemli faktör bulunmaktadır:

1. Kadının yaşının ileri olması
2. Sperm yapısındaki bozukluklar ve sperm DNA hasarı

Spermdeki yapısal bozuklukların ve DNA hasarının azaltılması amacıyla vitamin takviyeleri uygulanabilir. Ancak bu destekler yüzde 100 sonuç veren mucizevi yöntemler değildir. Tüp bebek tedavisinden önce sperm yapısını desteklemek ve genetik olarak sağlıklı bir embriyo elde etme ihtimalini artırmak amacıyla kullanılabilir.

Genetik olarak sağlıklı bir embriyo elde edildiğinde, sağlıklı biçimde devam edecek bir gebelik yakalama olasılığı da artar.

Soru: Tekrarlayan düşüklerde ne zaman genetik tanılı tüp bebek yapılır?

Cevap: Tekrarlayan gebelik kayıplarında yapılan araştırmalarda başka bir neden bulunamazsa ve düşük materyalinin genetik incelemesi sağlıksız gelirse genetik tanılı tüp bebek tedavisi önerilir.

Soru: Sperm DNA hasarı ve sperm yapısındaki bozukluklar düzeltilebilir mi?

Cevap: Vitamin takviyeleriyle sperm yapısı ve DNA hasarı desteklenebilir. Ancak bu tedaviler yüzde 100 sonuç veren mucizevi yöntemler değildir. Tüp bebek tedavisine başlamadan önce sağlıklı genetik yapıda embriyo elde etme ihtimalini artırmak amacıyla uygulanır.

Düşük AMH ve Embriyo Dondurma

AMH düşüklüğü, tek başına doğrudan tüp bebek yapılması gerektiği anlamına gelmez. Ancak yumurtalık rezervi azalmış kadınlarda zaman kaybedilmeden yumurta veya embriyo dondurulması önerilir.

Kadın belirli bir yumurta sayısıyla doğar ve bu sayı zamanla azalır. Yumurtalık rezervi artan bir değer değildir. Yumurta rezervi tamamen tükendiğinde bunu geri getirmek mümkün olmaz.

Her yumurta döllenmez ve döllenen her yumurtadan embriyo gelişmez. Bu nedenle yumurtalık rezervi azalmış evli çiftlere embriyo dondurma, bekâr kadınlara ise yumurta dondurma önerilir.

Soru: Düşük AMH doğrudan tüp bebek nedeni midir?

Cevap: Düşük AMH tek başına doğrudan tüp bebek nedeni değildir. Ancak yumurtalık rezervi giderek azaldığı için evli çiftlere embriyolarını, bekâr kadınlara ise yumurtalarını dondurmaları tavsiye edilir.

Soru: Yumurta rezervi az olan bir kadın doğal gebeliği deneyebilir mi?

Cevap: Evet. Ancak önce yumurtaların veya embriyoların dondurularak güvence altına alınması önerilir. Dondurma işleminin ardından çift doğal gebeliği denemeye devam edebilir.

Karından Yumurta Toplama İşlemi

Bekârlık hassasiyeti bulunan kadınlarda yumurta toplama işlemi karından yapılabilir. Bu yöntemde yumurtalıklara bir iğne yardımıyla ulaşılır ve yumurtalar toplanarak dondurulur.

Karından yumurta toplama günübirlik ve konforlu bir işlemdir. İşlem sonrasında dikiş bulunmaz. Vajinal veya karından yumurta toplama işleminde temel amaç iğneyle yumurtalığa ulaşarak yumurtaları toplamaktır.

Soru: Bekâr kadınlarda yumurta toplama işlemi karından yapılabilir mi?

Cevap: Evet. Bekârlık hassasiyeti bulunan kadınlarda yumurta toplama işlemi karından yapılabilir. İşlem günübirliktir ve dikiş uygulanmaz. Toplanan yumurtalar daha sonra kullanılmak üzere dondurulur.

Kanser Tedavisi Öncesinde Yumurta Dondurma

Kemoterapi veya radyoterapi alacak kadınların tedaviye başlamadan önce yumurtalarını dondurması önerilir. Böylece kemoterapi ve radyoterapiye maruz kalmamış yumurtalar korunabilir.

Bekâr bir kadın ilerleyen yıllarda menopoza girse bile daha önce dondurulan yumurtaları kullanılabilir. Evlendikten sonra yumurtalar eşinden alınan spermlerle döllenebilir, embriyo oluşturulabilir ve transfer yapılabilir.

Yumurta rezervi çok azalmış bir kadın bekârken karından yumurta toplama işlemi yaptırarak yumurtalarını dondurdu. Evlendikten sonra bu yumurtalar eşinden alınan spermlerle döllendi ve embriyolar oluşturuldu. İlk transferde gebelik oluşmadı; kalan embriyolarla yapılan ikinci transferde gebelik elde edildi ve bebeğin kalp atımı görüldü.

Bu örnek, yumurtalık rezervi tükenmeden yapılan yumurta dondurma işleminin ilerleyen yıllarda gebelik şansı sağlayabileceğini göstermektedir.

Soru: Kemoterapi veya radyoterapi öncesinde yumurta dondurulmalı mı?

Cevap: Evet. Kemoterapi veya radyoterapi alacak kadınların tedaviden etkilenmemiş yumurtalarını korumak amacıyla önceden yumurta toplatmaları ve dondurmaları önerilir.

Soru: Bekârken dondurulan yumurtalar evlendikten sonra kullanılabilir mi?

Cevap: Evet. Dondurulan yumurtalar evlendikten sonra eşten alınan spermlerle döllenebilir. Oluşturulan embriyolar anne rahmine transfer edilebilir.

İleri Kadın Yaşında Tüp Bebek Kararı

Kırk yaşından ileri kadınlarda uygulanacak tedavinin, evde düzenli ilişkiyle elde edilebilecek gebelik oranından daha yüksek bir başarı sağlaması gerekir.

Kırk yaşından sonra yumurtlama tedavisi veya aşılama yapılmasının düzenli ilişkiye göre ek bir gebelik avantajı bulunmamaktadır. Bu yaş grubunda daha yüksek gebelik oranı sağlayan tedavi yöntemi tüp bebektir.

Bu nedenle 40 yaşın üzerindeki kadınlarda çocuk sahibi olmak amacıyla bir tedavi uygulanacaksa anlamlı tedavi seçeneği tüp bebektir. Yaş, tüp bebek tedavisine geçiş nedenlerinden biridir.

Soru: Kırk yaşından sonra önce yumurtlama tedavisi veya aşılama denenmeli mi?

Cevap: Kırk yaşından sonra yumurtlama tedavisi ve aşılamanın, evde düzenli ilişkiye göre gebelik oranını artırdığı gösterilmemiştir. Bu nedenle 40 yaşın üzerindeki kadınlarda tüp bebek tedavisi önerilir.

Soru: AMH değeri yüksek olan ileri yaştaki kadın da yumurta dondurmalı mı?

Cevap: Evet. Kadının yaşı ilerledikçe yumurta kalitesi azalır. AMH değerinin yüksek ve yumurta sayısının fazla olması, yumurtaların genetik olarak sağlıklı olacağını göstermez. Özellikle 35 yaşın üzerindeki kadınlarda AMH değerinden bağımsız olarak yumurta dondurma önerilir.

Kırk yaş ve sonrasında yumurtanın genetik olarak sağlıklı gelme ihtimali yüzde 20’lere düşebilir. Bu nedenle ileri yaştaki kadınlara yumurta sayısından ve doğal gebelik ihtimalinden bağımsız olarak yumurta toplama; evli çiftlere ise embriyo dondurma önerilir.

Polikistik Overde Yumurtaların Tedaviye Yanıt Vermemesi

Polikistik over sendromu bulunan bazı kadınlarda hap veya iğne tedavisine rağmen yumurtalar büyümeyebilir ya da olgunlaşmayabilir.

Bu durumda yüksek doz iğneyle yumurtlama tedavisine veya aşılama tedavisine geçilmesi tercih edilmez. Yüksek doz ilaçlar yumurtalıklardaki bütün yumurtaların aynı anda cevap vermesine ve yumurtalıkların aşırı uyarılması sendromuna yol açabilir.

Bu riski önlemek amacıyla tüp bebek tedavisine geçilir.

Soru: Polikistik overde yumurtalar ilaçlarla büyümüyor veya olgunlaşmıyorsa ne yapılır?

Cevap: Yüksek doz iğne kullanılması bütün yumurtaların aynı anda büyümesine ve yumurtalıkların aşırı uyarılması riskine neden olabilir. Bu nedenle yüksek doz yumurtlama veya aşılama tedavisi yerine tüp bebek uygulanır.

Embriyo Gelişim Sorunları ve Havuzlama

Embriyo gelişimindeki sorunlar ancak tüp bebek tedavisi sırasında görülebilir. Çok sayıda yumurtası bulunan polikistik over hastalarında, fazla kilolu kadınlarda, yumurtalık rezervi azalmış veya yaşı ileri kadınlarda kaliteli embriyo elde etmek ilk uygulamada mümkün olmayabilir.

Bu durumda birkaç kez yumurta toplama ve embriyo havuzlama önerilir. Havuzlama, elde edilen embriyoların dondurularak biriktirilmesidir. Embriyo sayısı arttıkça gebelik şansı da artar.

Soru: Embriyo gelişiminde sorun olduğu nasıl anlaşılır?

Cevap: Embriyo gelişimi ancak tüp bebek tedavisi sırasında izlenebilir. Tüp bebek yapılmadan embriyonun nasıl gelişeceği anlaşılamaz.

Soru: Embriyo havuzlama nedir?

Cevap: Birkaç yumurta toplama işlemiyle elde edilen embriyoların dondurularak biriktirilmesidir. Daha fazla embriyo elde edilmesi gebelik şansını artırır.

PGT-A Yapılmış ve Genetiği İncelenmemiş İki Embriyonun Birlikte Transferi

Soru: PGT-A sonucu sağlıklı olan bir embriyo ile genetiği incelenmemiş 5B kalitesindeki dondurulmuş embriyo aynı anda transfer edilebilir mi?

Cevap: İki embriyo transferindeki amaç, embriyolardan biri tutunmazsa diğerinin tutunmasını sağlamaktır. Ancak genetik olarak sağlıklı olduğu bilinen kaliteli bir embriyo zaten gebelik oluşturabilir. Genetiği incelenmemiş embriyonun da kesinlikle sağlıklı olduğu söylenemez. İki embriyonun birlikte transfer edilip edilmeyeceğine tedaviyi yürüten hekimle birlikte karar verilmelidir.

Dengeli Translokasyon ve 3CB Embriyolar

Soru: Dengeli translokasyon bulunan bir çiftin 3CB kalitesinde iki adet beşinci gün embriyosuna kalite düşüklüğü nedeniyle PGT yapılamadı ve embriyolar donduruldu. Bu embriyolar transfer edilebilir mi?

Cevap: Embriyoların genetik incelemeye gönderilmesi daha iyi olurdu. Ancak genetik inceleme yapılmadan donduruldukları için transfer edilerek şans denenebilir. Dengeli translokasyon embriyo kalitesini olumsuz etkileyebilir ve embriyo elde edilmesini zorlaştırabilir. Ayrıca embriyoların genetik olarak sağlıksız olma ihtimali kimyasal gebelik ve düşükle ilişkilidir.

Dondurulmuş embriyolar korunabilir. Çiftin yeniden yumurta toplama işlemi yaptırarak daha kaliteli ve genetik incelemeye uygun bir embriyo elde etmek için tekrar denemesi daha iyi bir seçenek olabilir.

Preeklampsi Sonrası Yeniden Gebelik

Soru: Kırk üç yaşındayım. Bebeklerimi 24. haftada preeklampsi nedeniyle kaybettim ve sezaryen oldum. Yeniden tedaviye ne zaman başlayabilirim?

Cevap: Yaş ilerledikçe preeklampsi görülme riski artabilir. Öncelikle yumurtalık rezervi ve yumurta sayısı değerlendirilmelidir. Yumurta sayısı azalmışsa yumurtalar toplanmalı, embriyolar oluşturulmalı ve dondurulmalıdır.

Sezaryen sonrasında yaklaşık iki yıl dinlenme önerilir. Ancak 43 yaşındaki bir kadın iki yıl beklediğinde 45 yaşına ulaşır ve gebelik şansı yüzde 1’in altına düşebilir. Bu nedenle dinlenme süresi beklenmeden önce embriyolar oluşturularak dondurulmalıdır. Sezaryen sonrası dinlenme süresi tamamlandıktan sonra dondurulan embriyoların transferi yapılabilir.

Soru: Sezaryen sonrasında beklemek gerekiyorsa ileri yaştaki kadın yumurtalarını kaybetmemek için ne yapmalıdır?

Cevap: Bekleme döneminden önce yumurtalar toplanmalı ve evliyse embriyolar oluşturularak dondurulmalıdır. Rahmin dinlenme süresi tamamlandıktan sonra embriyo transferi yapılabilir.

Soru: 36 yaşındayım. AMH değerim 0,37. Üç kez yumurta toplandı ancak foliküller boş çıktı. Bunun nedeni ne olabilir? Gebelik için hâlâ ümit var mı?

Cevap: AMH değeri düşük olan kadınlar zor hasta grubunda yer alsa da sabırlı olunduğunda gebelik elde edilebilir. Foliküllerin boş çıkması yumurta kaynaklı faktörlerden, yumurtaların büyütülmesi sırasında yaşanan sorunlardan, kullanılan ilaç dozlarından veya takip sürecinden kaynaklanabilir.

Yumurtalık rezervi az olan kadınlarda foliküller farklı büyüklüklerde gelişebilir. Tedaviye doğrudan başlandığında bazı yumurtalar toplanmadan önce çatlayabilir, bazıları ise yeterince olgunlaşmayabilir. Ön tedaviyle foliküller eşit büyüklüğe getirildiğinde daha kaliteli yumurta elde edilebilir.

Boş folikül sendromu kadınların yüzde 1’inden azında görülen, nadir bir durumdur. Bu nedenle öncelikle ilaç dozları kişiye özel planlanmalı, hormon değerleri ve folikül gelişimi yakın takip edilmelidir. Arka arkaya yapılacak yumurta toplama işlemlerinde dolu ve sağlıklı yumurta bulunabilir.

Soru: Foliküllerin boş çıkması kullanılan protokole veya merkeze bağlı olabilir mi?

Cevap: Foliküllerin boş çıkması yumurtaların uyarılma biçimine, kullanılan ilaç dozlarına, foliküllerin erken çatlamasına, yumurtaların yeterince olgunlaşmamasına, takip sürecine veya laboratuvara bağlı olabilir. Hastanın tedavi süreci ayrıntılı olarak değerlendirilmeden kesin neden söylenemez.

Soru: Yumurtalar farklı büyüklüklerdeyse uzun protokol uygulanabilir mi?

Cevap: Foliküller arasında belirgin büyüklük farklılıkları varsa uzun protokol denenebilir. Ancak uzun protokolde yumurtalar baskılandığı için bazı hastalar tedaviye iyi cevap vermeyebilir. Bu durumda sabırlı olmak ve tedaviyi kişiye göre düzenlemek gerekir.

Soru: Yumurta elde edildiği hâlde döllenme gerçekleşmiyorsa ne yapılabilir?

Cevap: Kaliteli yumurta elde edilse bile yumurtanın döllenme kapasitesi yeterli olmayabilir. Bu durumda piezo yöntemi kullanılabilir. Piezo yönteminde yumurtanın kalsiyum kanalları açılarak enerji yüklemesi yapılır. Böylece yumurtanın döllenme kapasitesi artırılabilir. Bu yöntem özellikle döllenme başarısızlığı yaşayan yumurtalar için geliştirilmiştir.

Gebelikte Hemoglobin Düşüklüğü

Soru: Yedi haftalık gebeyim. Hemoglobin değerim 9,3 çıktı. Günde bir demir tableti kullanıyorum. Bu doz yeterli midir?

Cevap: Günde bir tablet demir kullanılması idame dozudur. Bu doz hemoglobin değerinin daha fazla düşmesini engellemek amacıyla kullanılır. Hemoglobin değerini artırmak ve demir depolarını doldurmak için damardan serum şeklinde demir tedavisi uygulanabilir.

Soru: Damardan demir tedavisi uygulanırken ayrıca ağızdan demir kullanılması gerekir mi?

Cevap: Damardan demir yüklemesi yapıldığında demir depoları doldurulur. Uygulanacak tedavi hastanın değerlerine göre düzenlenir.

Tekrarlayan Dış Gebelik

Soru: Üç kez dış gebelik yaşanmasının nedeni ne olabilir?

Cevap: Dış gebelik çoğunlukla tüpte bulunan bir problem nedeniyle oluşur. Üç kez dış gebelik yaşanması, ilgili tüpün fonksiyonunu kaybettiğini düşündürür. Rahim filmi çekilerek tüplerin durumu değerlendirilmelidir.

Fonksiyonunu kaybetmiş tüpün tekrar dış gebeliğe neden olmaması için laparoskopik olarak kapatılması veya alınması gerekebilir. Müdahalenin ardından diğer tüp sağlıklıysa doğal gebelik beklenebilir. Kadının yaşı ileriyse, yumurtalık rezervi azsa veya eşinin sperm değerleri yeterli değilse tüp bebek tedavisine geçilebilir.

Soru: Sorunlu tüp alınır veya kapatılırsa gebelik nasıl elde edilir?

Cevap: Diğer tüp sağlıklıysa doğal gebelik oluşabilir. Doğal gebelik için başka engeller bulunuyorsa tüp bebek tedavisi uygulanır ve embriyo doğrudan rahim içine transfer edilir.

Döllenme Başarısızlığı

Soru: İlk tüp bebek denememde döllenme gerçekleşti ancak ikinci denememde hiçbir yumurta döllenmedi. Ne yapılabilir?

Cevap: Döllenme problemlerinde piezo yönteminden yararlanılabilir. Yumurtaya elektriksel uyarı verilerek döllenme kapasitesi artırılır. Döllenme sorunu yaşayan çiftlerde piezo yöntemiyle embriyo elde edilebilir.

Soru: Döllenme sorunu erkekten kaynaklanabilir mi?

Cevap: Evet. Spermin dölleme kapasitesi yeterli değilse erkek kaynaklı döllenme başarısızlığı yaşanabilir. Böyle durumlarda piezo yönteminden yararlanılabilir.

Tüp bebek tedavisinden önce erkeğe daha kaliteli sperm elde edilmesi amacıyla iğne tedavisi uygulanabilir. Dölleme kapasitesine sahip spermlerin seçilmesinde mikroçip, PICSI, IMSI ve yapay zekâ destekli yöntemler kullanılabilir.

Embriyoların Dördüncü Güne Ulaşamaması

Soru: Dört tüp bebek denemem başarısız oldu. Embriyolarım dördüncü güne ulaşamıyor. Ne yapılabilir?

Cevap: Embriyonun dördüncü güne ulaşamaması sperm kaynaklı olabilir. Böyle bir durumda erkeğe ön tedavi uygulanarak sperm DNA hasarının azaltılması hedeflenebilir.

Spermler mikroçip yöntemiyle seçilebilir, piezo yöntemiyle döllenme sağlanabilir ve embriyoların beşinci güne ulaşmasını desteklemek amacıyla embriyo detoks adı verilen özel solüsyonlar kullanılabilir. Elde edilen embriyolara gerekli görülürse genetik inceleme de yapılabilir.

Tedavi planlanmadan önce kadının yaşı, yumurtalık rezervi, önceki embriyo gelişimleri ve eşinin sperm değerleri birlikte değerlendirilmelidir.

PGT Sonucunda Kompleks Anöploidi

Soru: 32 yaşındayım ve polikistik overim var. Beşinci gün embriyoma PGT yapıldı ve kompleks anöploidi tespit edildi. Benim ve eşimin karyotip analizleri normal. Aynı sorun yeniden yaşanır mı?

Cevap: İlk embriyonun genetik olarak sağlıksız gelmesi, sonraki embriyolarda aynı sonucun kesinlikle tekrarlanacağı anlamına gelmez. Bu durum anne veya babanın genetik yapısındaki bir bozukluktan değil, embriyonun kendi genetik yapısından kaynaklanabilir.

Genetik yapısı sağlıklı olmayan embriyoların yaklaşık yüzde 90’ı beşinci güne ulaşmadan gelişimini durdurur. Tedaviye devam edildiğinde ikinci veya üçüncü yumurta toplama işleminde genetik olarak sağlıklı bir embriyo elde edilebilir. Sabırlı olmak ve tedaviden vazgeçmemek gerekir.

İleri yaşta olmasına rağmen yıllar boyunca birkaç kez yumurta toplama işlemi yaptıran ve son uygulamasında genetik olarak sağlıklı embriyo elde ederek gebe kalan hastalar bulunmaktadır.

Tedavi Sürecinde Psikoterapi

Tüp bebek tedavisi gören çiftlere ayda bir çift terapisi uygulanabilir. Bu görüşmelerde çiftlerin yalnızca çocuk sahibi olamama sorununa odaklanmaması ve hayatlarının diğer alanlarındaki mutlulukları fark etmesi amaçlanır.

Tedavi sırasında yaşanan sorun siyah bir nokta olarak görülse de çiftin hayatı yalnızca bu noktadan oluşmaz. Çift zaten bir bütündür ve hayatında başka mutluluklar da bulunmaktadır. Kadının bu karanlık noktadan çıkmasına yardımcı olacak en önemli kişilerden biri eşidir.

Erkeğin eşine stresini yansıtmaması, olumsuz davranmaması ve tedavi süresince onun yanında durması önemlidir. Çift terapisine katılan ve zorlu tedavi öyküsü bulunan hastalarda gebelikler elde edilmiştir.

Genetik Olarak Sağlıklı Embriyonun Tutunmaması

Soru: PGT sonucunda sağlıklı olduğu belirlenen embriyo transfer edildi. Bütün kontrollerimin normal olduğu söylendi ancak sonuç negatif oldu. Bunun nedeni ne olabilir?

Cevap: Tüp bebek tedavisinde hiçbir zaman yüzde 100 başarı bulunmamaktadır. Arka arkaya üç genetik olarak sağlıklı embriyo transfer edildiğinde gebelik oranı yüzde 80’e ulaşmaktadır.

Tek bir genetik olarak sağlıklı embriyonun tutunmaması durumunda rahim filmi ayrıntılı biçimde değerlendirilmelidir. Rahim içinde tutunmaya engel bir durum veya tüplerde sıvı birikimi bulunup bulunmadığı araştırılmalıdır. Tedaviye devam edildiğinde yeniden genetik olarak sağlıklı embriyo elde edilebilir ve gebelik yakalanabilir.

Gebelik Kaybından Sonra Tüp Bebek Kararı

Soru: 32 yaşındayım. Doğal yolla gebe kaldım ancak gebeliğimi kaybettim. Aynı kaybı yeniden yaşamaktan korkuyorum. Yumurta toplatmalı mıyım?

Cevap: Gebelik kayıplarının en sık nedenlerinden biri embriyodaki genetik bozukluklardır. Yaşanan kayıp çiftte ciddi bir psikolojik travmaya ve yeniden gebe kalma korkusuna neden olduysa yumurtalar toplanarak oluşturulan embriyoların genetik yapısı incelenebilir.

Genetik olarak sağlıklı embriyonun transfer edilmesiyle gebeliğin sağlıklı devam etme şansı yüzde 80’lere çıkabilir. Kaygı, doğal gebeliği engelleyecek kadar güçlüyse genetik tanılı tüp bebek tercih edilebilir.

Soru: Gebelik kaybından sonra doğal yolla mı denemeliyim, yoksa tüp bebek mi yaptırmalıyım?

Cevap: Öncelikle kaybedilen bebeğin genetik yapısının incelenip incelenmediği değerlendirilmelidir. Bebeğin genetik yapısı sağlıklıysa kadının yaşı, rahmin yapısı ve dört boyutlu ultrason bulguları incelenmelidir.

Bebekten alınan örneğin genetik incelemesinde bozukluk tespit edilmişse bir sonraki gebelikte aynı sorunu yaşamamak amacıyla genetik tanılı tüp bebek yapılabilir.

Soru: Yumurta kalitem ileride azalır mı?

Cevap: Yumurta ve embriyolar zamanında dondurulabilir. Daha sonra gebelik planlandığında dondurulan embriyolar transfer edilebilir. Anne rahmi yaşlanmaz.

Miyom, Gebelik Kaybı ve Preeklampsi

Soru: İkiz gebeliğim sırasında miyomum büyüdü. Bebeklerimi kaybetmemin ve preeklampsi yaşamamın nedeni miyom olabilir mi?

Cevap: Miyomların etkisi bulundukları yere göre değişir. Rahim boşluğuyla bağlantısı bulunmayan ve rahmin dışına doğru büyüyen miyomlara çok fazla müdahale edilmez. Bu miyomlar gebeliğe engel olmayabilir ve preeklampsiye neden olmayabilir.

Bebeğin tutunacağı bölgeye yakın olan miyomlar ise tutunmayı olumsuz etkileyebilir. Preeklampsi öyküsü de bulunuyorsa benzer sorunların yeniden yaşanmaması ve tutunma oranının artırılması amacıyla bu miyomların temizlenmesi düşünülebilir.

Rahim iç duvarına yakın veya rahim içine doğru büyüyen miyomların ameliyatla çıkarılması rahme zarar verebilir. Bu nedenle ameliyat kararı çiftle birlikte ayrıntılı değerlendirilmelidir.

Mozaik Embriyo Transferi

Soru: Yüzde 80 mozaik olduğu belirtilen bir embriyo transfer edilebilir mi?

Cevap: Yüzde 50’ye kadar mozaik olan, yani hücrelerinin yüzde 50’si sağlıklı ve yüzde 50’si bozuk olan embriyolar transfer edilebilir. Bu embriyolarla gebelik elde edildiğinde sağlıklı doğumlar gerçekleşebilir.

Mozaik oranı yüzde 50’nin üzerindeyse embriyo transfere uygun değildir. Bu nedenle yüzde 80 mozaik embriyonun transfer edilmesi önerilmez.

Mozaik embriyo transferinden sonra gebelik oluşursa anne kanından bebeğin DNA’sını inceleyen NIFT testi yapılmalıdır.

Çok Düşük AMH

Soru: AMH değerim 0,01. Tüp bebek tedavisi olabilir miyim?

Cevap: AMH değerinin 0,01 olması menopoz düzeyinde yumurtalık rezervini gösterir. Yumurta bulunursa hiç zaman kaybetmeden tüp bebek tedavisi yapılmalıdır.

Polikistik Overde Yalnızca Tüp Bebek mi Uygulanır?

Soru: Polikistik over bulunan kadınlarda yalnızca tüp bebek mi yapılmalıdır?

Cevap: Hayır. Öncelikle yumurtlama tedavisi uygulanır. Üç yumurtlama tedavisine rağmen gebelik oluşmazsa tedavide ısrar edilmemelidir. Kadının yaşına göre dört veya beş deneme yapılabilir. Sonuç alınamadığında tüp bebek tedavisine geçilir.

Sezaryen Sonrasında Yeniden Gebelik

Soru: Sezaryenden sonra yeniden gebelik için iki yıl beklemek yerine bir yıl yeterli olabilir mi?

Cevap: Bazı hastalarda birinci yılın sonunda rahim değerlendirilir. Kadının yaşı ileriyse yumurta ve embriyo kalitesinin daha fazla bozulmaması için yeniden tüp bebek tedavisine başlanabilir.

Yumurtalar toplanarak embriyolar oluşturulabilir ve dondurulabilir. Rahim yeterince dinlendikten sonra embriyo transferi yapılabilir. Karar verilirken ultrason muayenesinde sezaryen yara yerlerinin iyileşip iyileşmediği değerlendirilir. Genel yaklaşım, sezaryenden sonra gebelik için iki yıl beklenmesidir.

Rahim Filminden Sonra Embriyo Transferi

Soru: Rahim filmi çekildikten sonraki ay embriyo transferi yapılabilir mi?

Cevap: Evet. Rahim filmi çekildikten sonraki ay embriyo transferi yapılabilir.

Hormon Değerleri ve Tüp Bebeğe Uygunluk

Soru: AMH 2,92, FSH 5,78 ve TSH 2,78. Bu değerlerle tüp bebek tedavisine uygun muyum?

Cevap: Bu değerler kötü değildir ve tüp bebek tedavisine uygundur. Ancak yalnızca hormon değerlerine bakılarak karar verilmez. Ultrason muayenesinde yumurtalık rezervinin hormon değerleriyle uyumlu olup olmadığı, eşin sperm analizi ve rahim filmi birlikte değerlendirilmelidir.

Trombofili Testleri ve Tekrarlayan Düşükler

Soru: MTHFR C677T homozigot ve başka bir faktör heterozigot çıktı. İki gebelik kaybım var. Kan sulandırıcı kullanmam gerekir mi?

Cevap: Kan sulandırıcı tedavisinin başlanması için belirli kriterler bulunmaktadır. Faktör V ve protrombin genlerinde bozukluk varsa kan sulandırıcı tedavisi önerilir.

MTHFR homozigot veya heterozigot sonuçları ise tartışmalıdır. İki düşük öyküsü bulunan hastalarda kan sulandırıcı kullanılabilir ancak düşüklerin bütün nedenleri araştırılmalıdır.

Düşüklerin yaklaşık yüzde 80’i bebeğin genetik yapısındaki bozukluklardan, yüzde 15’i ise rahimdeki şekil bozukluklarından kaynaklanabilir. Pıhtılaşma bozuklukları daha alt sırada yer almaktadır.

Bu nedenle yalnızca pıhtılaşma sonucuna odaklanılmamalıdır. Rahim filmi ve dört boyutlu ultrasonla rahimde şekil bozukluğu veya bebeğin tutunmasına engel bir oluşum bulunup bulunmadığı değerlendirilmelidir.

MTHFR homozigotluğunun tek başına düşüklerle doğrudan ilişkisi gösterilmemiştir. Faktör V veya protrombin gen mutasyonu varsa kan sulandırıcı tedavisi tavsiye edilir.

Taze ve Dondurulmuş Embriyonun Birlikte Transferi

Soru: Bir taze ve bir dondurulmuş embriyo aynı anda transfer edilebilir mi?

Cevap: Evet. Rahim transfere hazırlanmışsa, hormon değerleri uygunsa ve rahim duvarında üç çizgi görünümü varsa dondurulmuş embriyo çözülerek taze embriyonun yanında transfer edilebilir. Rahim duvarının uygunluğu yapay zekâ yardımıyla da değerlendirilebilir.

HPV Aşısı ve Embriyo Transferi

Soru: Embriyo transferinden bir ay önce HPV aşısı yaptırabilir miyim?

Cevap: HPV aşısından sonra bir ay gebelik planlanmaması ve korunulması önerilir. Bu nedenle aşı yapıldıktan bir ay sonra gebelik veya embriyo transferi planlanabilir.

 

****************************************